La malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) è una condizione che si sviluppa quando il reflusso del contenuto dello stomaco in esofago provoca sintomi e / o complicazioni fastidiosi come l’ esofagite da reflusso e l’ esofago di Barrett (BE), che predispone all’ adenocarcinoma esofageo (EAC). L’ esofago di Barrett è una condizione precancerosa in cui il normale epitelio squamoso stratificato dell’esofago distale è sostituito dalla mucosa colonnare con metaplasia intestinale specializzata. Si è assistito ad un aumento globale della diffusione della malattia da reflusso gastroesofageo e di conseguenza, i costi relativi alla diagnosi, al trattamento e alla sorveglianza endoscopica rappresentano un impegno di risorse economiche sostanziale. Tuttavia, meno del 10% dei pazienti affetti da malattia da reflusso gastroesofageo sono suscettibili di evoluzione verso l’esofago di Barrett a 5 anni dalla diagnosi e solo una minoranza di questi pazienti con Barret sviluppa l’adenocarcinoma. Il rischio precedentemente stimato dello 0,5% anno è stato recentemente abbassato a circa il 0,3% all’anno. L’introduzione di nuovi esami diagnostici, hanno migliorato le conoscenze dei meccanismi responsabili della malattia da reflusso gastroesofageo. Le caratteristiche della composizione del refluito, le disfunzioni della barriera anti-reflusso e la perdita della capacità di difesa della mucosa esofagea (alterazione della motilità viscerale e della clearance esofagea), rappresentano la complessa serie di meccanismi responsabili delle manifestazioni cliniche della malattia da reflusso gastroesofageo.Il refluito gastroesofageo può contenere diverse concentrazioni di acido, pepsina, o contenuto duodenale (acidi biliari ed enzimi pancreatici) ed è responsabile del danno della mucosa esofagea. Diversi studi hanno dimostrato che la severità del reflusso acido è responsabile dell’ aggravamento della malattia da reflusso da non-erosiva verso la forma erosiva; allo stesso modo, la presenza di reflusso duodeno gastrico può avere un ruolo sinergico nella produzione del danno della mucosa esofagea. Nuove metodiche diagnostiche che combinano la misurazione dell’ impedenza intraluminale con il monitoraggio del pH forniscono una caratterizzazione completa degli episodi di reflusso durante un periodo di 24 ore, rilevando sia le caratteristiche chimiche (grado di acidità o alcalinità) che le caratteristiche fisiche (liquido, reflusso misto, gas, l’estensione prossimale). Savarino e collaboratori hanno evidenziato che il maggior effetto del reflusso sulla mucosa esofagea è dovuto in realtà ad episodi di reflusso intermittenti che determinano una breve esposizione all’ acido e potrebbe essere più importante di una esposizione continua per promuovere la progressione verso l’esofago di Barrett. Inoltre i riflussi debolmente acidi, che sono la conseguenza delle terapie con gli inibitori della pompa protonica che convertono i reflussi acidi in debolmente acidi senza modificare il numero degli eventi totali, possono ulteriormente danneggiare la mucosa esofagea poichè in un ambiente di pH compreso tra 4 e 5,5 le pepsine e degli acidi biliari possono danneggiare la mucosa esofagea. La recente introduzione nella pratica clinica della manometria ad alta risoluzione ha rappresentato un passo importante per caratterizzare le anomalie motorie dell’ esofago nei pazienti con MRGE. Diversi studi hanno dimostrato che le anomalie della motilità esofagea sono maggiormente presenti nel reflusso gastroesofageo e correlano con la gravità dei sintomi; infine, un recente studio condotto da Frazzoni ha valutato come la progressione neoplastica nell’ esofago di Barrett è associata alla riduzione della clearance della chimica esofagea; è ipotizzabile, pertanto, che in futuro si potrà predire la progressione neoplastica dell’ esofago di Barrett sulla base di una bassa capacità della clerance chimica post reflusso e potrebbe essere utile per selezionare quei pazienti che meritano una sorveglianza endoscopica più stretta.

IL RUOLO DELL’ ESOFAGOGASTRODUODENOSCOPIA:

Il gold standard per la valutazione dell’ esofago di Barrett è l’ endoscopia a luce bianca ad alta risoluzione con campionamento bioptico effettuato secondo il protocollo di Seattle (4 biopsie per quadrante intervallate da 2 cm), mentre la classificazione di Praga offre un affidabile e valido sistema di classificazione endoscopica, registrando sia l’ estensione circonferenziale che la massima lunghezza. Lo sviluppo dell’ adenocarcinoma esofageo si verifica attraverso la progressione della metaplasia intestinale verso la displasia di basso (LGD) e alto grado (HGD). Pertanto, la presenza di displasia rappresenta il marcatore più sensibile di progressione neoplastica nell’esofago di Barrett. L’aumento del tempo di osservazione endoscopico in corso di esame endoscopico insieme all’ utilizzo di tecniche di colorazione, quali la cromoendoscopia vitale con blu di metilene ed indaco di carminio e la cromoendoscopia virtuale con NBI, hanno migliorato il tasso di rilevazione di displasia di alto grado e di adenocarcinoma esofageo. Data la bassa incidenza dell’ adenocarcinoma esofageo in pazienti con esofago di Barret, l’esecuzione di un programma di screening per l’ esofago di Barret con l’endoscopia in una popolazione non selezionata non è economicamente efficiente. Attualmente, la maggior parte delle società scientifiche suggeriscono lo screening endoscopico per il Barrett in pazienti affetti da MRGE cronica con sintomi e fattori di rischio multipli (cioè 50 anni di età o più anziani, razza bianca, il sesso maschile, l’obesità, storia di fumo, storia familiare per BE o EAC) o negli uomini di età superiore ai 60 anni con sintomi di reflusso per 10 anni.

SORVEGLIANZA

Studi osservazionali hanno dimostrato che i pazienti sottoposti a sorveglianza endoscopica per l’ esofago di Barrett hanno tassi di sopravvivenza migliori rispetto ai pazienti in cui la neoplasia viene diagnosticata come conseguenza di un corteo sintomatologico.Inoltre, studi recenti hanno riportato un rischio annuo più basso di progressione da BE ad EAC di quanto precedentemente osservato (circa lo 0,3% all’anno). La maggior parte delle linee guida raccomanda di effettuare la sorveglianza endoscopica ogni 12 mesi nell’ esofago di Barrett senza displasia. In presenza di displasia di basso grado è raccomandata, invece, la prescrizione di terapia antisecretiva per 2 mesi e la ripetizione dell’ endoscopica con biopsia che in caso di riconferma della displasia di basso grado prevede un ulteriore controllo endoscopico a 12 mesi. In caso di displasia di alto grado viene richiesta immediata ripetizione dell’ esame endoscopico e del campionamento bioptico per ricercare la presenza di aree con trasformazione neolastica; se confermata, in soggetti ad elevato rischio operatorio, è consigliato un monitoraggio trimestrale piuttosto che un trattamento chirurgico o endoscopico nei restanti casi. Vista la vasta variabilità che si registra tra gli anatomopatologi, è sempre consigliata una seconda revisione da un anatomopatologo esperto.

TERAPIA MEDICA

Un ampio studio retrospettivo ha evidenziato come il controllo del reflusso è importante nella gestione dell’ esofago di Barrett, mostrando un tasso significativamente più basso di progressione verso la displasia di alto grado o verso l’ adenocarcinoma esofageo in pazienti che avevano una storia personale di chirurgia anti reflusso o di terapia con inibitori della secrezione acida a lungo termine. La terapia con gli inibitori della secrezione acida(PPI) è associata alla riduzione del rischio di progressione del 71% con una relazione dose-risposta, considerando l’uso di PPI per più di 2-3 anni. La soppressione della secrezione acida con PPI per più di 6 mesi, diminuisce inoltre i marcatori di proliferazione epiteliale e aumenta i marcatori di differenziazione cellulare in pazienti con esofago di Barrett. Nel complesso, la terapia con PPI sembra essere importante non solo perché riduce l’acidità, e quindi il danno chimico del refluito ma anche perché hanno proprietà anti-infiammatorie indipendentemente dal loro effetti sulla secrezione acida. La linea guida suggerisce che solo i pazienti sintomatici con Barrett devono essere trattati con terapia con PPI, con la dose titolata per controllare i sintomi. La Società Americana di Gastroenterologia ha evidenziato che la terapia con PPI ha anche effetti che, in teoria, potrebbero favorire lo sviluppo di cancro in BE, cioè, aumentando i livelli sierici di gastrina, un ormone che può indurre proliferazione cellulare; i dati disponibili non sono sufficienti a sostenere la prescrizione di IPP in dosaggi superiori a quelli necessario per eliminare i sintomi e segni endoscopici di MRGE o, per i pazienti senza questi sintomi e segni, dosaggi superiori a quelli suggeriti come convenzionali per il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo.

TERAPIA ENDOSCOPICA

Nel 2011, l’ AGA ha proposto di utilizzare l’ablazione con radiofrequenza (RFA, con o senza la resezione mucosa endoscopica, EMR) per il Barrett selezionando i pazienti a rischio per la progressione; tuttavia, i criteri di rischio non sono stati completamente definiti. Dopo ablazione con radiofrequenza, nei pazienti con displasia lieve, è stato osservato un ripristino dell’ epitelio squamoso in più del 90% dei casi. Alla luce di queste considerazioni nessun trattamento è indicato nelle forme senza displasia, mentre in pazienti con displasia lieve ad una singola determinazione e senza rischio di progressione continuano la sorveglianza endoscopica a 2-12 mesi; l’assenza di displasia in due successive determinazioni identifica una coorte di pazienti a basso rischio e continua la sorveglianza di routine. I pazienti con displasia lieve multifocale, displasia lieve che persiste o displasia lieve con rischio di progressione neoplastica devono essere candidati a terapia ablativa con radiofrequenza. Nella displasia di alto grado, vi è un alto tasso di progressione verso adenocarcinoma esofageo (6% -19% l’anno), e la terapia endoscopica viene sempre consigliata con una combinazione di EMR seguita dalla ablazione residua. In passato la displasia di alto grado e il carcinoma intramucoso venivano trattati con lesofagectomia, caratterizzata da alti tassi di guardigione ma anche da elevati livelli di mortalità (2-5%) e morbilità (30-50%). Nel 2013, la Società Europea di Oncologia Medica ha dichiarato che la chirurgia è il trattamento di scelta nei EAC (Tis-T1a, N0). Tuttavia, la resezione endoscopica è un’opzione di trattamento alternativo per i pazienti selezionati perché in alcuni centri specializzati sono stati registrati tassi di guarigione sovrapponibili alla chirurgia resettiva. Tra i pazienti sottoposti a RFA (ablazione con radiofrequenza), una completa eliminazione della displasia si è verificato nel 90,5% e nel 81% dei pazienti LGD e HGD, rispettivamente, nel complesso, il 77,4% dei pazienti ha avuto una completa eradicazione della metaplasia intestinale fornendo un profilo di sicurezza accettabile associato ad un basso tasso di progressione della malattia per un massimo di 3 anni.

TERAPIA CHIRURGICA

Il trattamento chirurgico è indicato particolarmente inei pazienti che hanno bisogno di un trattamento a lungo termine della malattia da reflusso gastroesofageo.  I principali interventi chirurgici antireflusso sono la fundoplicatio parziale (sec. Toupet) o totale (sec. Nissen)  Gli studi randomizzati circa i risultati a 5 anni in termini di re intervento e di effetti collaterali (disfagia, gonfiore e flatulenza) sono controversi pertanto la scelta della tecnica di fundoplicatio dovrebbe essere lasciata alle preferenze individuali del chirurgo. La chirurgia dovrebbe essere considerato per i pazienti più giovani, in particolare nei casi con un rischio elevato di progressione, con voluminosa ernia iatale, gravi sintomi da reflusso e una lunga storia di malattia per prevenire la progressione dell’ esofago di Barrett; tuttavia dopo la chirurgia antireflusso, la sorveglianza endoscopica deve essere continuata.

CONCLUSIONE

L’esofago di Barrett è una condizione precancerose che colpisce 1,3% -2% della popolazione adulta; i pazienti con Barrett hanno un aumentato rischio di sviluppare l’adenocarcinoma esofageo attraverso un graduale processo, in cui le cellule metaplastiche evolvono attraverso la displasia lieve e grave verso la neoplasia. Il reflusso gastroesofageo svolge un ruolo importante nel determinare questi cambiamenti istologici. Negli ultimi dieci anni, l’introduzione di nuove tecnologie ha aumentato la conoscenza complessiva dei meccanismi fisiopatologici alla base della malattia da reflusso. La displasia è considerato il marcatore più usato di progressione verso il cancro. L’identificazione di sottogruppi di pazienti a rischio ridotto o aumentato per lo sviluppo di neoplasia porterebbe a strategie costo-efficacia per la prevenzione di EAC, aiutando selezionare quei pazienti che necessitano di una stretta sorveglianza endoscopica.

Fonte: Martucci et al. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2016 May 6; 7(2):190-206